A primeira citação encontrada referente ao bairro da Mooca é de 1556, quando a governança de Santo André da Borda do Campo, comunicava que todos estavam "obrigados a participar da construção da ponte do rio Tameteai (Tamanduateí)". Essa ponte se fazia necessária para a ligação entre zona leste e a freguesia eclesiástica da Sé.
A região leste era habitada pelos índios da tribo Guaiana (tupi-guarani), que deixaram algumas marcas tradicionais no bairro, inclusive seu próprio nome. Segundo historiadores, o vocábulo é oriundo do Tupi Guarani e possui duas versões, MOO-KA (ares amenos, secos, sadios) e MOO-OCA (fazer casa), expressão usadas pelos índios da Tribo Guarani para denominar os primeiros habitantes brancos, que erguiam suas casas de barro. Outros historiadores dão como certo que o mesmo é de origem asiática MOKA, que significa variedades de café, que vinha antigamente da cidade de MOCA (YEMEM), porto do mar vermelho.
A partir da transposição do rio Tamanduateí, acelerou-se o adensamento da área que foi gradualmente incorporando-se à cidade.
O desenvolvimento urbano da Mooca está associado à história econômica de São Paulo e as rápidas transformações que nas décadas finais do século XIX e a primeira metade do século XX, fizeram da capital paulistana uma grande metrópole industrial.
Fator importante para a evolução da Zona Leste foi a instalação de duas ferrovias: em 1868 a São Paulo Railway (Estrada de ferro Santos Jundiaí), assim conhecida como a Inglesa, ligando São Paulo ao porto de Santos. Em 1875, a Estrada de Ferro do Norte (o trecho paulista da estrada de ferro Central do Brasil), ligando São Paulo ao Rio de Janeiro.
Entre os novos bairros surgidos, destacam-se Belém e Mooca que atraíram numerosas fábricas.
As áreas próximas das ferrovias foram as preferidas pelas indústrias, já que o transporte das matérias-primas e combustíveis importados, bem como a produção para fora de São Paulo, dependia dos trens.
Essas indústrias utilizavam a mão-de-obra imigrante que aportava em Santos e era trazida para a Casa da Imigração (hoje Museu dos Imigrantes). Os operários e suas famílias se instalavam nas proximidades de seus empregos e impulsionavam o comércio local.
Após a primeira guerra mundial a industrialização de São Paulo ganhou novo impulso, acarretando a ampliação do parque industrial desta região.
Esta região que era considerada periférica na época da sua formação já estava densamente povoada na década de 1960.
Em 2002, foi aprovada a lei das Subprefeituras, que agregou à Mooca os distritos do Brás e do Pari - antes pertencentes à Subprefeitura Sé.
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